Hepatocelularni karcinom i
holangio karcinom

Šta je hepatocelularni karcinom
(karcinom jetre, rak jetre)?

 

Hepatocelularni karcinom predstavlja maligni tumor ćelija tkiva jetre (hepatocita) i jedan je od najčešćih malignih oboljenja, a ujedno i čest primarni karcinom jetre koji se javlja kod više od 85% pacijenata sa cirozom jetre. Smatra se četvrtim vodećim uzročnikom smrti izazvane karcinomom, posle karcinoma pluća. Stopa incidence je u porastu, te se procenjuje da će do 2025. godine biti više od milion slučaja godišnje. Najčešći faktori rizika za hepatocelularni karcinom su hronične infekcije izazvane hepatitis B i hepatitis C virusima. Aflatoksin B1 je povezan sa povećanim rizikom od razvoja hepatocelularnog karcinoma kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom. Drugi faktori rizika povezani sa hepatocelularnim karcinomom su nasledna hemohromatoza, kao i prekomeran unos alkohola. Za razliku od alkoholne bolesti jetre, nealkoholna masna bolest jetre se uglavnom javlja usled metaboličkog sindroma koji se razvija kod pacijenata sa insulinskom rezistencijom, hipertenzijom, abdominalnom gojaznošću što povećava kardiovaskularni rizik. Dodatno, nealkoholna masna bolest jetre predstavlja jedan od vodećih uzročnika hepatocelularnog karcinoma.1-4

 

 

Reference:

 

1. Llovet, J.M., Kelley, R.K., Villanueva, A. et al. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews Disease Primers. 2021;7:6-28.
2. Hepatocellular Carcinoma [Internet]. StatPearls: Treasure Island(FL); [Datum pristupa: 12.3.2024]. Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559177/ 
3. Nagaraju, G. P., Dariya, B., Kasa, P., Peela, S., & El‐Rayes, B. F. Epigenetics in hepatocellular carcinoma. Seminars in Cancer Biology. 2022;86:622–632. 
4. Chidambaranathan-Reghupaty S, Fisher PB, Sarkar D. Hepatocellular carcinoma (HCC): Epidemiology, etiology and molecular classification. Adv Cancer Res. 2021;149:1-61

Rak jetre - simptomi i znaci

 

Pacijenti su najčešće asimptomatski i karcinom se dijagnostikuje na rutinskom skriningu. Simptomi, koji se uglavnom javljaju u uznapredovalim stadijumima, su slabost, umor, bol u abdomenu, bol u desnom ramenu, gubitak apetita, mučnina, anoreksija, žuta prebojenost kože i beonjača, groznica. Kod nekih pacijenata, prva manifestacija hepatocelularnog karcinoma može se javiti u obliku krvavog asitesa (nakupljena tečnost u slobodnoj trbušnoj duplji) ili peritonitisa (zapaljenje peritoneuma, odnosno trbušne maramice). Povremeno se mogu javiti sistemske metaboličke komplikacije, uključujući hipoglikemiju, hiperkalcemiju, hiperlipidemiju ili eritrocitozu.5

 

 

 

Reference:

 
5. Hepatocellular carcinoma [Internet]. MSD Manual Professional Edition; ); [Datum pristupa: 14.3.2024]. Dostupno na: https://www.msdmanuals.com/professional/hepatic-and-biliary-disorders/liver-masses-and-granulomas/hepatocellular-carcinoma

Dijagnostika

Testovi funkcije jetre, uključujući ispitivanje bilirubina, albumina, alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze i alkalne fosfataze mogu ukazati na povećanje datih biomarkera. Drugi abnormalni laboratorijski nalazi su povišen INR, protrombinsko vreme, trombocitopenija, anemija, hiponatremija, hipoglikemija. Alfa-fetoprotein (AFP) je glikoprotein u serumu koji proizvodi fetalna jetra tokom gestacije. Povišeni nivoi AFP u serumu su karakteristični za hepatocelularni karcinom.

 

Hepatocelularni karcinom se može dijagnostikovati ultrazvukom, kompjuterskom tomografijom (CT) ili magnetnom rezonancom (MRI). Biopsija nije uvek potrebna za postavljanje dijagnoze hepatocelularnog karcinoma i ne vrši se rutinski jer procedura može dovesti do krvarenja tumora, ali i lažno negativnih rezultata zbog uzimanja tkiva sa neodgovarajućeg mesta. 6-8

 

 

Reference:

 

6. Hepatocellular Carcinoma [Internet]. StatPearls: Treasure Island(FL); [Datum pristupa 12.3.2024]. Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559177/
7. Hartke, J., Johnson, M. S., & Ghabril, M. The diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Seminars in Diagnostic Pathology. 2017;34:153–159. 
8. Liver Cancer diagnosis [Internet]. National Cancer Institute; [Datum pristupa 19.3.2024]. Dostupno na: https://www.cancer.gov/types/liver/what-is-liver-cancer/diagnosis

Karcinom jetre (rak jetre) - lečenje

•Hirurgija – parcijalna hepatektomija.
•Transplantacija – ukoliko pacijent mora da čeka na transplataciju jetre, pristupa se drugim terapijskim opcijama.
•Ablaciona terapija – medicinski postupak kojim se uklanja ili uništava tkivo.
•Embolizaciona terapija – koristi se kod pacijenata kod kojih nije moguće izvršiti hirurško uklanjanje ili ablacionu terapiju i ukoliko se tumor nije proširio izvan jetre.
•Radioterapija – primenjuje se u razmacima kako bi se zdrave ćelije oporavile, a broj terapija se zasniva na karakteristikama kancera kao što su veličina i lokacija.
•Ciljana terapija – cilja na proteine koji kontrolišu kako ćelije raka rastu, dele se i šire.
•Imunoterapija – koristi sposobnost imunskog sistema da prepozna i uništi abnormalne ćelije kakve su tumorske. Postoje različite vrste imunoterapije, kao što je terapija zasnovana na checkpoint inhibitorima.9

Komplikacije

• Moguće komplikacije hepatocelularnog karcinoma uključuju hepatičnu encefalopatiju, trombozu portalnih vena, ascites koji se pogoršava i opstruktivnu žuticu. Intraperitonealno krvarenje je komplikacija opasna po život.10

Rak jetre – dužina života i prognoza

• Prognoza raka je usko povezana sa stadijumom tumora, pri čemu se rana dijagnoza povezuje sa stopom petogodišnjeg preživljavanja većom od 70%. Sa druge strane, ukoliko se dijagnoza raka jetre postavi u naprednoj fazi, stopa petogodišnjeg preživljavanja iznosti 20%.11

logo1

 

 

Reference:

 

9. Liver Cancer diagnosis [Internet]. National Cancer Institute; [Datum pristupa 19.3.2024]. Dostupno na: https://www.cancer.gov/types/liver/what-is-liver-cancer/diagnosis
10. Hepatocellular Carcinoma [Internet]. StatPearls: Treasure Island(FL); [Datum pristupa 19.3.2024]. Dostupno na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559177/
11. Calderon-Martinez, E. et al. (2023) ‘Prognostic scores and survival rates by etiology of hepatocellular carcinoma: A Review’,
Journal of Clinical Medicine Research, 15(4), pp. 200–207. doi:10.14740/jocmr4902. 

Šta je holangiokarcinom (rak žučnih kanala)?

 

Holangiokarcinom predstavlja maligni tumor kod koga se tumorske ćelije mogu formirati u bilo kom delu žučnih puteva i nastaje pretežno iz epitelnih ćelija, holangiocita, koje oblažu žučne kanale. U pitanju je heterogena grupa bolesti, a prema anatomskoj lokaciji, holangiokarcinomi se mogu podeliti na intrahepatične i ekstrahepatične, koji se dalje dele na perihilarni i distalni kancer žučnih puteva. Karcinom perihilarnog žučnog kanala (Klatskin tumor) se javlja u predelu gde desni i levi žučni kanali izlaze iz jetre i spajaju se u zajednički kanal. Rak distalnog žučnog kanala nastaje u oblasti gde se kanali iz jetre i žučne kese spajaju i formiraju zajednički žučni kanal. Većina faktora rizika za holangiokarcinom izaziva hroničnu upalu i/ili holestazu, a sama inflamacija je jedan od ključnih faktora za holangiokarcinogenezu. Inflamatorni citokin interleukin-6 (IL-6) utiče na različite intracelularne puteve koji doprinose holangiokarcinogenezi.12-16

 

 

 

 

Reference:

 

12. Brindley PJ, Bachini M, Ilyas SI, Khan SA, Loukas A, Sirica AE, et al. Cholangiocarcinoma. Nature Reviews Disease Primers. 2021 Sept 9;7(1). doi:10.1038/s41572-021-00300-2 
13. Bragazzi MC. New insights into cholangiocarcinoma: Multiple stems and related cell lineages of origin. Annals of Gastroenterology. 2017; doi:10.20524/aog.2017.0209
14. List of classifications [Internet]. World Health Organization; [Datum pristupa: 10.3.2024]. Dostupno na: https://monographs.iarc.who.int/list-of-classifications
15. Labib PL, Goodchild G, Pereira SP. Molecular pathogenesis of Cholangiocarcinoma. BMC Cancer. 2019 Feb 28;19(1). doi:10.1186/s12885-019-5391-0
16. Kirstein, M.M. and Vogel, A. (2016) Epidemiology and risk factors of Cholangiocarcinoma, Visceral medicine. [Datum pristupa: 30.4.2024]  Dostupno na:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5290446/#:~:text=Cholangiocarcinoma%20(CCA)%20is%20a%20heterogeneous,2%2F100%2C000%20%5B1%5D

logo1

Rak žučnih kanala - simptomi i znaci

U ranim stadijumima bolesti, holangiokarcinom često može proći asimptomatski, dok u uznapredovalom stadijumu pacijenti postaju simptomatski, a sami simptomi nisu specifični. Kada ekstrahepatični holangiokarcinom blokira žučni kanal, mogu se javiti žutica, taman urin, stolica boje gline i pruritus. Sa druge strane, pacijenti sa intrahepatičnim holangiokarcinomom retko razviju žuticu, ali mogu da osete bol u desnom gornjem kvadrantu stomaka, kao i slabost, noćno znojenje i smanjenje telesne mase.17-19

 

Reference:


17. Blechacz B. Cholangiocarcinoma: Current knowledge and new developments. Gut and Liver. 2017 Jan 15;11(1):13–26. doi:10.5009/gnl15568
18. Shin DW, Moon S-H, Kim JH. Diagnosis of Cholangiocarcinoma. Diagnostics. 2023 Jan 8;13(2):233. doi:10.3390/diagnostics13020233
19. Van Beers BE. Diagnosis of Cholangiocarcinoma. HPB. 2008 Apr;10(2):87–93. doi:10.1080/13651820801992716

Dijagnostika

Na fizikalnom pregledu se kod pacijenata sa ekstrahepatičnim holangiokarcinomom mogu uočiti žutica, hepatomegalija i palpabilna masa u desnom gornjem kvadrantu. Nasuprot tome, kod pacijenta sa intrahepatičnim holangiokarcinom se može primetiti osetljivost gornjeg desnog kvadranta. Ipak, ovakvi nalazi su karakteristični i za druge entitete, poput hroničnog pankreatitisa. Sa druge strane, pacijenti sa holangiokarcinomom mogu imati retke kožne manifestacije paraneoplastičnih sindroma kakav je multiformni eritem.

 

Kada kod pacijenta postoji sumnja da boluje od holangiokarcinoma, neophodno je izvršiti proveru ukupnog i direktnog bilirubina, gama-glutamiltransferaze i alkalne fosfataze koji su kod pacijenata sa ekstrahepatičnim karcinomom obično povećani. Nivoi serumskih transaminaza, odnosno aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze, mogu biti normalni u početku, ali hepatocelularno oštećenje izazvano upornom holestazom dovodi do povećanja transaminaza i produženog protrombinskog vremena. Pacijenti sa intrahepatičnim holangiokarcinomom obično imaju abnormalne vrednosti alkalne fosfataze, ali su nivoi bilirubina u serumu obično blago povišeni ili normalni. Od ključnih biomarkera za postavljanje dijagnoze holangiokarcinoma, izdvajaju se antigen ugljenih hidrata 19-9 i karcinoembrionski antigen. 20

 

Reference:

 

20. Shin DW, Moon S-H, Kim JH. Diagnosis of Cholangiocarcinoma. Diagnostics. 2023 Jan 8;13(2):233. doi:10.3390/diagnostics13020233

Rak žučnih kanala - lečenje

•Resekcija zahvaćenih intrahepatičkih i ekstrahepatičkih žučnih kanala, žučne kese i regionalnih limfnih čvorova je moguća u perihilarnomholangiokarcinomu, u zavisnosti od obima tumora. Preživljavanje pacijenta nakon resekcije zavisi od toga da li su prisutne vaskularna invazija, metastaze u limfnim čvorovima, kao i deo jetre koji je ostao funkcionalan. Petogodišnje preživljavanje nakon resekcije je u rasponu od 22 do 44% za intrahepatički holangiokarcinom, od 11% do 41% za perihilarni i od 27% do 37% za distalni. Ipak, treba napomenuti da manje od jedne trećine pacijenata ima resektabilni tumor u vreme kada se postavi dijagnoza zbog uznapredovale lokalne infiltracije tumora ili pojave metastaze.

•Sa druge strane, transplantacija jetre je povezana sa brzim recidivom tumora i niskim preživljavanjem i do sada nije bila preporučena kao tretman za neresektabilni holangiokarcinom. Međutim, kod određenih pacijenata sa perihilarnim holangiokarcinomom u ranom stadijumu, stopa  preživljavanja bez recidiva nakon 5 godina je u rasponu od 65% do 68% kada se transplantacija jetre izvede uz neoadjuvantnu terapiju.

 

•Za pacijente koji imaju neresektabilni ili metastatski holangiokarcinom, 

sistemska hemoterapija ostaje glavno sredstvo palijativnog lečenja, a u tu svrhu se koristi kombinacija gemcitabina sa cisplatinom. Iako navedena kombinacija poboljšava ukupno preživljavanje bez progresije bolesti u 

poređenju sa samim gemcitabinom, medijana ukupnog preživljavanja ne 

prelazi jednu godinu kod metastatskog holangiokarcinoma. 21-23

 

Reference: 

 

21. Brindley PJ, Bachini M, Ilyas SI, Khan SA, Loukas A, Sirica AE, et al. Cholangiocarcinoma. Nature Reviews Disease Primers. 2021 Sept 9;7(1). doi:10.1038/s41572-021-00300-2 
22. Knežević S, Srećković B, Vulović J, Jandrić-Kočić M. Intrahepatic cholangiocarcinoma with Fudroaiant Course. PONS - medicinski casopis. 2020;17(1):27–32. doi:10.5937/pomc17-23566
23. Banales JM, Cardinale V, Carpino G, Marzioni M, Andersen JB, Invernizzi P, et al. Cholangiocarcinoma: Current knowledge and future perspectives consensus statement from the European Network for the study of Cholangiocarcinoma (ENS-CCA). Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2016 Apr 20;13(5):261–80. doi:10.1038/nrgastro.2016.51

 

 


VEEVA ID: RS-5798, Jul 2024