Karcinom dojke

Oslanjamo se na iskustvo i pratimo razvoj nauke.

Mi u kompaniji AstraZeneca težimo da poboljšamo ishode osoba obolelih od karcinoma dojke sa ambicijom da jednog dana eliminišemo karcinom kao uzrok smrti. Kroz istoriju, naša inovativna nauka dovela je do potencijalno revolucionarnih lekova za pacijentkinje sa karcinomom dojke. Iako smo postigli veliki napredak, još uvek ima mnogo toga da se uradi. Predano radimo na daljem istraživanju kako bismo redefinisali paradigmu lečenja karcinoma dojke.

 

Karcinom dojke je najčešći tip karcinoma kod žena širom sveta i vodeći je uzrok smrti.1 Muškarci su takođe podložni karcinomu dojke, ali u mnogo manjoj meri nego žene.2 Može se javiti u različitih delovima dojke, uključujući kanale, lobule (koje proizvode mleko) ili tkivo između njih.3

 

Lečenje karcinoma dojke se transformisalo u poslednjih 50 godina4, i ponosni smo na stalnom doprinosu tom razvoju koji smo ostvarili zahvaljujući istraživanjima.

 

Uvođenje mastektomije (operacija za uklanjanje cele dojke)5 i hemioterapije u kliničku praksu, kao i napredak u skriningu i dijagnostici, prvenstveno mamografije, i povećana svest o bolesti značajno su poboljšali preživljavanje osoba sa karcinomom dojke.3,6

 

Sa napretkom u molekularnoj biologiji, sistemskoj biologiji i genomskim naukama u poslednjih nekoliko godina, proširili smo naše razumevanje karcinoma dojke na ćelijskom, molekularnom i genomskom nivou.3 Sada znamo da je karcinom dojke jedan od biološki najraznovrsnijih tipova tumora, na čiji razvoj i progresiju utiče više različitih faktora.

 

Danas možemo klasifikovati i pomoći u lečenju obolelih koji žive sa karcinomom dojke prema statusu hormonskih receptora ili HER2 ekspresiji, kao i prema tome da li imaju BRCA mutacije. Ali kako naše razumevanje različitih faktora koji podstiču karcinom dojke raste, tako će rasti i naša sposobnost da razvijemo potencijalne lekove za nove podtipove karcinoma dojke.

 

BRCA - BReast CAncer gen
HER2 - humani epidermalni faktor rasta 2

 

Reference:

 

  1. World Health Organization. IARC. (2018). Estimated number of deaths in 2018, worldwide, females, all ages. Dostupno na: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis table?v=2018&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&populations=900&key=asr&sex=2&cancer=39&type=1&statistic=1&prevalence=0&population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&group_cancer=0&include_nmsc=1&include_nmsc_other=1 [Pristupljeno: april 2022].
  2. Yalaza et al. (2016). Male Breast Cancer. The Journal of Breast Health, 12(1), pp.1–8.
  3. Feng et al. (2018). Breast cancer development and progression: Risk factors, cancer stem cells, signalling pathways, genomics, and molecular pathogenesis. Genes & diseases, 5(2), pp.77–106.
  4. Cancer Research UK. (2019). Cancer in the UK 2019. Dostupno na: https://www.cancerresearchuk.org/sites/default/files/state_of_the_nation_april_2019.pdf [Pristupljeno: april 2022].
  5. Cancer.org. (2020). Mastectomy | Mastectomies For Breast Cancer. Dostupno na: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/surgery-for-breast-cancer/mastectomy.html [Pristupljeno: april 2022].
  6. World Health Organisation. (2014). WHO position paper on mammography screening. Dostupno na: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/137339/9789241507936_eng.pdf;jsessionid=6ABDEA86654F84E089CCEF024C8E2009?sequence=1 [Pristupljeno: april 2022].

Epidemiologija i faktori rizika

Prema poslednjim podacima Instituta za javno zdravlje Srbije „Dr Milan Jovanović Batut”, u Republici Srbiji, 2021. godine registrovano je 4447 novoobolelih dok je 1765 žena umrlo od karcinoma dojke.2

 

 

 

logo1

 

Reference:

 

  1.  https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/breast-cancer-facts-and-figures/2022-2024-breast-cancer-fact-figures-acs.pdf
  2. Malignant tumours in Republic of Serbia, Serbian Cancer registry, Belgrade 2023

Klasifikacija karcinoma dojke

Generalno, mogu se razlikovati 3 podtipa karcinoma dojke:

logo1 logo1

HR+ - pozitivni hormonski receptori
ER - estrogenski receptor
PgR - progesteronski receptor
HER2 - humani epidermalni faktor rasta 2

 

Distribucija molekularnih podtipova kod pacijenata u studiji

logo3

 

Reference: 

 

  1. Levaggi A, et al. Metastatic breast cancer - information for patients 2020. AIOM Foundation.
  2. Tagliabue G, et al. J Clin Med. 2021; 10(24):5873.

Klasifikacija karcinoma dojke – hormonski receptori

 

Hormoni su odgovorni za razvoj tkiva dojki, stoga ne iznenađuje da igraju i ključnu ulogu u razvoju tumorskog tkiva kod karcinoma dojke – štaviše, njihova je uloga u stvaranju tumora dobro poznata već više od 100 godina.1 Rast i razvoj tkiva dojki kod žena odvija se tokom puberteta, kada hormoni pospešuju diferencijaciju ćelija. Na promene koje se događaju u pubertetu u velikoj meri utiču steroidni hormoni estrogen2 i progesteron, koji su 'glavni regulatori' razvoja uobičajenih funkcija dojki.3

 

Ta dva steroidna hormona vezuju se za ćelijske receptore i pospešuju rast ćelija. Isti taj mehanizam koriste i tumorske ćelije, čiji rast takođe podstiču estrogen i progesteron.4

 

Prisutnost estrogenskih receptora (ER) i/ili progesteronskih receptora (PR) na tumorskim ćelijama koristi se kao jedna od glavnih metoda za klasifikaciju karcinoma dojke. Da bi se karcinom dojke smatrao pozitivnim na hormonske receptore (HR), više od 1% tumorskih ćelija mora eksprimirati ER ili oba receptora.5 Karcinom dojke smatra se negativnim na hormonske receptore (HR) ako su ti receptori prisutni na manje od 1% ćelija (ili nisu uopšte prisutni), što znači da verovatno nisu uzrok rasta tumora.6

 

Uloga hormona kod karcinoma dojke dobro je poznata već neko vreme, stoga su neki od prvih lekova oblikovanih specifično za karcinom dojke bili upravo hormonski lekovi. Ti lekovi sprečavaju maligne ćelije u korišćenju estrogena ili progesterona, a mogu delovati na različite načine.

 

Estrogenski receptori u većem broju su prisutni kod karcinoma dojke nego progesteronski receptori, pa je tako u približno 80% slučajeva karcinom dojke zavistan od  hormona i pozitivan na estrogenski receptor (ER+).7 Slučajevi tumora negativnih na estrogenski receptor i pozitivnih na progesteronski receptor (ER-/PR+) izuzetno su retki,8 pa terapije obično ciljano deluju na signalne puteve u kojima učestvuje estrogen – takve se terapije često nazivaju endokrinim terapijama.

 

Uloga u donošenju terapijskih odluka: Inhibitori aromataze, na primer, sprečavaju proizvodnju estrogena u određenim tkivima (osim jajnika), dok se drugi lekovi poznati kao selektivni modulatori estrogenskih receptora (engl. selective estrogen receptor modulators, SERM) takmiče s estrogenom za vezivanje za receptor i tako onemogućuju njegovo delovanje.9

 

Drugi način ciljanog delovanja na HR+ karcinom dojke je primena lekova za selektivnu razgradnju estrogenskih receptora (engl. selective estrogen receptor degraders, SERD).10 Njihovom primenom prekida se signalizacija putem ER, pa maligne ćelije više ne mogu koristiti estrogen. SERD se često koriste za lečenje metastatske bolesti11 – kod koje se bolest proširila u druge delove tela – i sve se češće koriste u kombinaciji s drugim lekovima kako bi se rešio problem rezistencije na endokrine terapije.12,13

 

Ipak, razvoj de novo ili stečene rezistencije na endokrinu terapiju i dalje predstavlja izazov za onkologe. Korišćenje nove endokrine terapije (ET) u kombinaciji sa ciljanim lekovima, kao što su inhibitori ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6 (CDK4/6), značajno je poboljšalo dugoročne ishode, čime je promenjen terapijski algoritam za metastatski karcinom dojke (mBC) i nedavno, terapijska strategija u adjuvantnom okruženju za rani visokorizični karcinom dojke. Prevazilaženje rezistencije na CDK4/6 inhibitore u kombinaciji sa endokrinom terapijom trenutno predstavlja važan medicinski izazov, nezadovoljavajuću medicinsku potrebu, a postoji neslaganje oko najboljeg pristupa za pacijente nakon ove kombinovane terapije. Genetske promene u tumoru tokom njegovog rasta, otkrivene genomskim profilisanjem rekurentnih i/ili metastatskih lezija putem tumorskih i/ili tečnih biopsija, mogu predvideti odgovor ili rezistenciju na određene agense, sugerišući najbolju terapijsku strategiju za svakog pacijenta ciljajući izmenjeni ER-zavisni put (novi oralni SERDs i nova generacija anti-estrogenskih agenasa) ili alternativne ER-nezavisne signalne puteve kao što su PI3K/AKT/mTOR ili tirozin kinazni receptori (HER2 mutacije ili HER2 low) ili inhibicijom puteva oslabljenih zbog germinalnih BRCA1/2 mutacija.14

 

 

AKT - protein kinaza B
mTOR - rapamicinsko mesto vezivanja kod sisara
PI3K - fosfatidilinozitol-3-kinaza

 

Reference:

 

  1. Jensen et al. (2003). The Estrogen Receptor: A Model For Molecular Medicine. Clinical Cancer Research.
  2. Javed et al. (2013). Development of the Human Breast. Seminars in Plastic Surgery, 27(01), pp.005-012.
  3. Hilton et al. (2018). Estrogen and progesterone signalling in the normal breast and its implications for cancer development. Molecular and Cellular Endocrinology, 466, pp.2-14.
  4. Cancer.Net. (2020). Estrogen And Progesterone Receptor Testing For Breast Cancer. Dostupno na: https://www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/estrogen-and-progesterone-receptor-testing-breast-cancer [Pristupljeno: travanj 2022].
  5. Allison et al. (2020). Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Update. Arch Pathol Lab Med, 144, pp.545-563.
  6. Cancer.org. (2020). Breast Cancer Hormone Receptor Status | Estrogen Receptor. Dostupno na: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancer-diagnosis/breast-cancer-hormone-receptor-status.html [Pristupljeno: travanj 2022].
  7. Lumachi et al. (2013). Current Medical Treatment of Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Current Medicinal Chemistry, 20(5), pp.596-604.
  8. Arena et al. (2019). ER−/PR+/HER2− breast cancer type shows the highest proliferative activity among all other combined phenotypes and is more common in young patients: Experience with 6643 breast cancer cases. The Breast Journal, 25(3), pp.381-385.
  9. Cancer.org. (2020). Hormone Therapy For Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/treatment/hormone-therapy-for-breast-cancer.html [Pristupljeno: travanj 2022.].
  10. Wang et al. (2018). New Class of Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs): Expanding the Toolbox of PROTAC Degrons. ACS Medicinal Chemistry Letters, 9(8), pp.803-808.
  11. Patel et al. (2018). Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment. Pharmacology & Therapeutics, 186, pp.1-24.
  12. Rani et al. (2019). Endocrine Resistance in Hormone Receptor Positive Breast Cancer–From Mechanism to Therapy. Frontiers in Endocrinology, 10.
  13. Lu et al. (2019). Design and Synthesis of Basic Selective Estrogen Receptor Degraders for Endocrine Therapy Resistant Breast Cancer. Journal of Medical Chemistry, 62, pp.11301-11323.
  14. Patel et al. (2023). An emerging generation of endocrine therapoes in breast cancer: a clinical perspective"

Klasifikacija karcinoma dojke – HER2 receptori

 

Početkom 1980-ih godina otkriveno je da gen za humani epidermalni faktor rasta 2 (HER2), koji doprinosi očuvanju zdravog životnog ciklusa ćelija, pospešuje prekomeran rast i umnožavanje tumorskih ćelija kod raka dojke u slučajevima prekomerne ekspresije tog gena ili istoimenog proteina.1

 

Visoki nivoi ekspresije HER2 proteina prisutni su u približno 20% slučajeva karcinoma dojke i povezani su sa agresivnom bolešću, visokim stopama recidiva i većom smrtnošću.2

 

Kako deluju konjugati antitela i leka?

 

 

Lek koji uništava maligne ćelije vezuje se za monoklonsko antitelo stabilnom vezom (linkerom) i tako stvara konjugat antitela i leka. 

Konjugat antitela i leka vezuje se za specifične proteine na površini maligne ćelije, a zatim ulazi u ćeliju.

Nakon ulaska u ćeliju oslobađa se citotoksičan lek koji uništava maligne ćelije.

 

ADC: Antitelo-lek konjugat
mAB: monoklonsko antitelo

 

Uloga u donošenju terapijskih odluka: Premda se HER2+ karcinom dojke tradicionalno vezuje za lošu prognozu,3 situacija se uveliko poboljšala zahvaljujući razvoju monoklonskih antitela na HER2, inhibitora tirozinskih kinaza i konjugata antitela i leka koji ciljano deluju na pokretače onkogeneze.4

 

Konjugat antitela i leka je kombinacija dva leka za karcinom–rak– citotoksičnog leka i monoklonskog antitela koje se vezuje za specifičan ciljni element koji se eksprimira na malignim ćelijama, koji su međusobno vezani linkerom. To omogućava izuzetno preciznu isporuku citotoksičnog leka direktno u ćeliju raka, čime se može sprečiti štetan uticaj na zdrave ćelije.5

 

 

 

Reference:

 

  1. National Cancer Institute. (2020). HER2 Genetic Link To Breast Cancer Spurs Development of New Treatments. Dostupno na: https://www.cancer.gov/research/progress/discovery/her2 [Pristupljeno: travanj 2022.].
  2. Mitri et al. (2012). The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy. Chemotherapy research and practice, 2012 (743193).
  3. Callahan et al. (2011). HER2-Positive Breast Cancer: Current Management of Early, Advanced, and Recurrent Disease. Current opinion in obstetrics & gynecology, 23(1), 37–43.
  4. Rinnerthaler et al. (2019). HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer. International journal of molecular sciences, 20(5), pp.1115.
  5. Dan et al. (2018). Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy: Chemistry to Clinical Implications. Pharmaceuticals,11(2), pp.32.

Klasifikacija karcinoma dojke – trostruko negativan rak dojke (TNBC)

 

Trostruko negativni rak dojke (TNBC) ne eksprimira ni estrogenske, ni progesteronske receptore i nema visoke nivoe HER2 ekspresije, pa se smatra 'negativnim' za sva tri. TNBC čini 10-15% svih slučajeva karcinoma dojke i češći je kod žena mlađih od 40 godina. Ovaj specifični oblik karcinoma dojke poznat je po tome što je posebno agresivan i brzo raste, s visokim rizikom od metastaza i, nažalost, ima veću verovatnoću da se ponovo javi nakon lečenja u poređenju s drugim oblicima karcinoma dojke.1,2

 

Uloga u donošenju terapijskih odluka: Broj dostupnih terapijskih opcija za lečenje TNBC je značajno manji nego kod drugih oblika karcinoma dojke zbog nedostatka poznatih ciljnih biomarkera. Kao i kod većine slučajeva karcinoma dojke, ako bolest nije metastazirala, obično se primenjuje hirurški zahvat uz hemioterapiju koja se koristi za smanjenje tumora pre operacije ili smanjenje verovatnoće ponovnog pojavljivanja karcinoma nakon operacije. U nekim slučajevima, žene sa TNBC mogu biti podobne za imunoterapiju.1

 

 

 

Reference:

 

  1. Cancer.org. (2020). Triple-Negative Breast Cancer | Details, Diagnosis, And Signs. Dostupno na: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/understanding-a-breast-cancerdiagnosis/types-of-breast-cancer/triple-negative.html [Pristupljeno: travanj 2022].
  2.  Waks et al. (2019). Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA, 321(3), pp.288-300.

Klasifikacija karcinoma dojke-mutacije gena BRCA

 

Razvoj genetike identifikovao je dodatne biomarkere koji se mogu koristiti za ciljano delovanje na karcinom dojke, prvenstveno dva gena su povezana sa predispozicijom za razvoj karcinoma dojke – BRCA1 i BRCA2.1

 

Ova dva BRCA gena se smatraju 'supresorima tumora' i popravljaju oštećenja naneta molekulu DNK u procesu poznatom kao odgovor na oštećenje DNK (DDR), konkretno u homolognoj rekombinacionoj reparaciji (HRR), što je samo jedan od puteva za popravku. Važno je napomenuti da u jednom od takvih mehanizama učestvuje i porodica enzima koji se zovu PARP (poli(ADP‐riboza) polimeraze).2,3

 

Kada su BRCA geni mutirani, ne mogu obavljati svoju funkciju i rizik od razvoja karcinoma dojke se povećava. Verovatnoća razvoja karcinoma dojke do 80. godine života kod žena s mutacijama gena BRCA1 ili BRCA2 u proseku iznosi do 70%.4

 

Uloga u donošenju terapijskih odluka: Na ćelijskom nivou, mutirani BRCA geni dovode do disfunkcionalnih HRR puteva i za preživljavanje, ćelija mora da se oslanja na druge puteve. Ovo se može iskoristiti kroz ciljanu terapiju. Inhibitori PARP-a zarobljavaju PARP enzim i sprečavaju popravku jednolančanih DNK prekida. To dovodi do povećanja dvostrukih DNK prekida koje ne može popraviti disfunkcionalni HRR put. Ćelija tada mora da se osloni na rezervni put koji je manje precizan i sklon greškama, u kojem nivo oštećenja DNK prelazi granicu koja se može popraviti i dovodi do smrti malignih ćelija.5

 

 

Reference:

 

  1. Paul et al. (2014). The breast cancer susceptibility genes (BRCA) in breast and ovarian cancers. Frontiers in bioscience (Landmark edition), 19, pp.605–618.
  2.  Li et al. (2008). Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Research, 18(1), pp.99–113.
  3.  Stover et al. (2016). Biomarkers of Response and Resistance to DNA Repair Targeted Therapies. Clinical Cancer Research, 22(23).
  4. National Cancer Institute. (2020). BRCA Mutations: Cancer Risk And Genetic Testing. Dostupno na: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/brca-factsheet [Pristupljeno: april 2022.].
  5. American Cancer Society. Breast Cancer Risk Factors You Cannot Change. Available at  https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/risk-and-prevention/breast-cancer-risk-factors-you-cannot-change.html Accessed May 2022.
  6. Bonadio et al. (2018). Homologous recombination deficiency in ovarian cancer: a review of its epidemiology and management. Clinics, 73(Suppl 1)

 


VEEVA ID: RS-5802, Jul 2024